Por volta de 1824, a iniciativa do general Cunha Matos fez construir uma estrada, ligando a localidade goiana denominada Anhanguera à cidade mineira de Uberaba. Os pontos iniciais e terminais da referida estrada forçaram a sua passagem no Rio Paranaíba, divisa dos Estados de Goiás e Minas Gerais.
Essa passagem foi construída num porto e, no local, o governo estadual da época, fez instalar um posto de arrecadação de rendas. Tratando-se de travessia interestadual, o objetivo era forçar o trânsito naquele ponto. Este fato auxiliado pela fertilidade das terras da região, facilitando enormemente a agricultura e a criação de gado, contribuiu para que, aos poucos, surgisse ali uma pequena povoação. Formado esse rudimentar núcleo urbano, os seus moradores erigiram uma capela e elegeram-lhe a padroeira Santa Rita. Posteriormente em homenagem à sua Santa, o lugarejo recebeu a denominação de Porto de Santa Rita.
Foi à categoria de distrito de Santa Rita do Paranaíba em 21 de agosto de 1852, pela resolução provincial nº 18. Foi elevado a município pela Lei Estadual nº 349, de 16 de julho de 1909, sendo Urbano Coelho de Gouveia o então governador. O município foi instalado em 12 de outubro de 1909, e foi elevado à categoria de cidade pela Lei Estadual nº 518, de 27 de julho de 1915, e à categoria de Comarca pela Lei nº 621, de 29 de julho de 1918. Apesar da abundância de água cercando a cidade, a energia elétrica só foi implantada em 1933.
Itumbiara foi palco de duas revoluções na década de 1930: o primeiro grande confronto foi um dos episódios da Revolução de 30, ocorrido entre as forças militares leais ao Presidente Washington Luís e os simpatizantes das ideias reformistas do futuro Presidente Getúlio Vargas. Esse episódio contou com a participação de cerca de cem itumbiarenses. A Avenida Washington Luís, localizada na zona central da cidade, marca o local do confronto. O segundo confronto violento que também ocorreu na cidade, foi entre o Exército com as forças rebeldes do Estado de São Paulo, durante a Revolução Constitucionalista de 1932. O Movimento Revolucionário era formado principalmente por advogados, professores, comerciantes e universitários, que tinham como objetivo principal a convocação imediata de eleições gerais para Presidente da República do Brasil, Deputados e Senadores e a consequente elaboração de uma nova Constituição para o Brasil. Embora Getúlio Vargas, então Presidente do Brasil, tenha sufocado os revolucionários paulistas, as eleições foram convocadas para 1933 e os brasileiros passaram a viver num Estado de Direito a partir da promulgação da Constituição de 1934. A Ponte Affonso Penna guarda ainda hoje, através de perfurações à bala, marcas desse episódio da História Brasileira.
Engenheiro Inácio Paes Leme, construtor da estrada “Itumbiara” de Santa Rita do Paranaíba a Cachoeira Dourada, a 40 km da cidade, lançou a ideia de dar-se ao Município o nome da estrada que em tupi-guarani, significa “Caminho da Cachoeira”, sugestão aprovada pelo Governo de Goiás.