Pires do Rio foi fundada em 1922, à margem da ferrovia. Seu nome foi dado em homenagem ao Ministro de Viação e Obras Públicas do Governo Epitácio Pessoa, Dr. José Pires do Rio. O ministro visitou o local do município em Agosto de 1921 para inspecionar as obras.
A ferrovia então passaria pela fazenda do Coronel Lino Teixeira de Sampaio. O local já era um ponto de pouso de tropeiros e recebia convidados ilustres do Rio de Janeiro e São Paulo, quando estes vinham à região.
Com o surgimento do município, famílias de Santa Cruz, Orizona (antigo Campo Formoso) e outros locais se instalaram no local.
Pires do Rio, localizada a 140 km da capital, Goiânia, possui o único museu ferroviário do estado e o 5º do gênero no país. A cidade nasceu com a construção do entroncamento ferroviário que ligava a Ferrovia Centro Atlântica (FCA) ao porto de Santos/SP. A cidade possui uma ponte histórica, sobre o Rio Corumbá, a ponte Epitácio Pessoa, que foi importada da Europa possuindo características arquitetônicas da época. Tempos depois foi substituída por uma ponte de concreto, mas, a ponte de ferro ainda continua no local original, abandonada pelas autoridades públicas, que não a restauraram. Nos dias contemporâneos, já se executa o ligamento desta ferrovia a Ferrovia Norte Sul, visto que a malha ferroviária termina em Anápolis, onde será ligada àquela que se constrói desde o Governo do Presidente Sarney. Pelos trilhos da cidade de Pires do Rio passaram grande parte dos materiais que construíram Brasília e Goiânia. A microrregião de Pires do Rio é conhecida como região da estrada de ferro.