A história de Pirenópolis tem origem na primeira fase da mineração de ouro em Goiás. A ocupação do lugar começou nas primeiras décadas do século XVIII, quando um grupo de garimpeiros que pertencia à bandeira do Anhanguera chegou à região e descobriu ouro às margens do Rio das Almas. O bando era guiado por Urbano do Couto Menezes e chefiado por Manuel Rodrigues Tomar, ao qual se atribui a fundação do primeiro arraial, em 1727.
A notícia da descoberta das minas logo atraiu outras aventureiros, fazendo crescer o arraial que ficou conhecido pelo nome de Minas de Nossa Senhora do Rosário de Meia Ponte, denominação que está ligada à data da fundação do arraial, dia de Nossa Senhora do Rosário e ao nome do rio que passa pelo local e, mais tarde, Cidade de Meia Ponte e hoje Pirenópolis.
Após exaurir as minas, os meiapontenses voltaram-se para agricultura, pecuária e comércio tropeiro, sendo o principal produto agrícola o algodão. Havia também a produção de cana-de-açúcar para o comércio regional.
Meia Ponte se manteve como grande produtor agrícola e centro mercantil de Goiás até cerca de 1880, quando os principais comerciantes se mudaram para o Povoado de Santana das Antas (futura Anápolis) por oportunidade de negócio. Daí em diante, sofreu grande decadência econômica, vindo mudar seu nome, em 1890, para Pirenópolis, a cidade dos Pireneus, numa referência à Serra dos Pireneus cujo nome foi tirado da cadeia de montanhas que separa a França da Espanha.
Apesar da inatividade econômica, Pirenópolis manteve as tradições, as atividades culturais e as festas populares que a destacam das outras cidades desde os tempos da fundação.
Nos anos 80, alguns turistas mudaram-se na intenção de construir comunidades alternativas e ensinaram para os jovens do local o artesanato de jóias de prata. Suas viagens para a venda dos produtos contribuíram para a divulgação desta pequena cidade do interior de Goiás. Foi iniciado, então, um movimento de valorização do patrimônio histórico, uma vez que a cidade havia guardado bens do período colonial.
Em 1989, a cidade foi tombada pelo Instituto do Patrimônio Histórico e Artístico Nacional (Iphan), como conjunto paisagístico e, em 1997, iniciou-se um projeto de revitalização do Centro Histórico. Os monumentos foram restaurados.
Atualmente, Pirenópolis é conhecida pela “Capital da Prata”, “Atenas de Goiás”, entre outros, e tem sua economia baseada no artesanato e no turismo – que a partir de 2000, teve um forte impulso com a divulgação maciça da cidade e de Goiás.